قرص نو درمان ایدز؛ آیا مهارکننده های کپسید جایگزین روش های قدیمی می شوند؟
به گزارش واندر هنگر، داروهای دارویی درمان ایدز یا ویروس نقص ایمنی انسانی در طول چند دهه گذشته از ترکیب های سنگین و پرعارضه به روش های تک قرصی و کم عارضه تر تبدیل شده اند. با این حال بسیاری از بیماران هنوز با اختلالات دارویی، عدم تحمل بدن یا چالش های مصرف روزانه روبرو هستند. پژوهشگران به تازگی نتایج آزمایش انسانی داروی تازهی را منتشر نموده اند که مکانیسم متفاوتی برای مهار ویروس دارد. این قرص تازه با هدف قرار دادن ساختار کپسید ویروس، مانع از تکثیر آن در بدن می گردد.
در این مقاله می خواهیم ببینیم داروی آزمایشگاهی VH-499 چگونه عمل می نماید و نتایج کارآزمایی بالینی اولیه آن روی بیماران چه پیامدهایی برای آینده درمان اچ آی وی (HIV-1) دارد. چرا دانشمندان به سراغ هدف قرار دادن کپسید رفته اند؟ آیا این داروی نو می تواند مشکل تداخل های دارویی پیچیده را در بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای حل نماید؟ یا این که هنوز با یک درمان همه گیر فاصله داریم؟ با هم روند عملکرد این مولکول نو و جایگاه آن را در مقایسه با سایر داروها آنالیز می کنیم.
???? لیست بخش های این نوشته
(کلیک کنید)
- مکانیسم عمل مولکول نو در مهار پوسته ویروس
- جزئیات کارآزمایی بالینی فاز دو و کاهش بار ویروسی
- رجحان در عدم تداخل با آنزیم های کبد و مقایسه با لناکاپاویر
- چرا مهار کپسید در فارماکولوژی ویروس یک نقطه عطف است؟
- چالش های پنهان در توسعه داروی خوراکی در برابر تزریقی های طولانی اثر
- آیا مقاومت دارویی در مهارنماینده های کپسید زودتر اتفاق می افتد؟
- اقتصاد داروسازی و نقش شرکت های بزرگ در تجاری سازی درمان های نو
مکانیسم عمل مولکول نو در مهار پوسته ویروس
داروی نوی که در متون علمی با نام اختصاری VH-499 شناخته می شود (شکل کامل تر نام آزمایشگاهی آن VH4011499 است)، به گروه نوظهوری از داروها به نام مهارنماینده های کپسید تعلق دارد. بیشتر داروهای ضد رتروویروس های رایج، آنزیم های بازنویسی معکوس یا اینتگراز را هدف می گیرند تا ماده ژنتیکی ویروس نتواند وارد دی ان ای سلول میزبان شود. اما این داروی تازه راه متفاوتی پیش گرفته و به پروتئین تشکیل دهنده پوسته یا کپسید (Capsid) متصل می شود. کپسید همان ساختار پروتئینی مخروطی شکلی است که ژنوم ویروس را در بر گرفته و برای ورود به سلول و بعلاوه سرهم بندی ذرات ویروسی نو لازم است.
بدون کپسید سالم و فعال، ویروس HIV-1 توانایی تکثیر خود را در بدن انسان از دست می دهد و مقدار آن در خون به سطحی افت می نماید که دیگر قابل انتقال یا آسیب رسان نیست. پیش از شروع آزمایش های انسانی، این ترکیب در کارآزمایی های آزمایشگاهی و پیش بالینی قدرت بالایی در مهار تکثیر ویروس نشان داده بود. ساختار شیمایی آن به گونه ای طراحی شده که هم در مراحل اولیه ورود ویروس به سلول لنفوسیت و هم در مراحل انتهایی نضج ذرات نو ویروسی اختلال ایجاد می نماید.
توسعه این داروی نو حاصل سرمایه گذاری شرکت ViiV Healthcare است که یک مجموعه دارویی بریتانیایی حاصل همکاری GSK و Pfizer محسوب می شود. کارشناسان تحلیلی این دارو ابتدا ایمنی اولیه آن را در داوطلبان سالم آنالیز کردند و پس از تایید اولیه، وارد مراحل بعدی آزمایش بر روی افراد مبتلا شدند.نتایج این کارآزمایی پس از داوری همتا در مجله Clinical Infectious Diseases منتشر شده است تا صحت یافته های آن به وسیله متخصصان مستقل نیز آنالیز شود.
جزئیات کارآزمایی بالینی فاز دو و کاهش بار ویروسی
فاز اول این داروی خوراکی در بیماران بدون عفونت آنالیز شده بود تا سطح سمیت و تحمل پذیری آن معین شود. در ادامه، یک کارآزمایی بالینی فاز 2a تصادفی سازی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 23 فرد بزرگسال مبتلا به HIV-1 انجام شد که پیش از این هیچ گونه درمان ضد رتروویروسی (ART) دریافت ننموده بودند. تمامی این شرکت نمایندگان در شروع مطالعه دارای بار ویروسی بالا (بیش از 3000 نسخه از ویروس در هر میلی لیتر پلاسمای خون) بودند.
در روز اول مطالعه، 20 نفر از شرکت نمایندگان دوزهای متفاوتی از داروی VH-499 شامل دوزهای 25، 100 یا 250 میلی گرمی را به صورت قرص خوراکی دریافت کردند و 3 نفر نیز دارونما گرفتند. همین دوز در روز ششم دوباره تکرار شد. در نهایت در روز یازدهم مطالعه، تمامی افراد شرکت نماینده تحت درمان استانداردهای رایج ضد رتروویروسی قرار گرفتند تا سلامت آن ها به خطر نیفتد. مقدار گیری سطح ویروس در خون داوطلبان نشان داد که تا روز یازدهم، بار ویروسی در بدن تمام افرادی که داروی اصلی را دریافت نموده بودند به شدت افت کرد.
مقدار کاهش بار ویروسی وابسته به دوز مصرفی بود؛ به این معنی که دوزهای بالاتر افت به مراتب بیشتری در تعداد ویروس های خون ایجاد کردند. در مقابل، گروهی که دارونما دریافت نموده بودند تقریباً هیچ تغییری در مقدار ویروس های خون خود تجربه نکردند. نتایج حاصل از این ارزیابی نشان داد که این ترکیب حتی در دوزهای پایین عملکرد قدرتمندی دارد و به وسیله بدن بیماران بدون بروز عوارض شدید تحمل می شود.
رجحان در عدم تداخل با آنزیم های کبد و مقایسه با لناکاپاویر
یکی از مهم ترین یافته های این پژوهش، عدم تداخل معنی دار داروی VH-499 با آنزیم کبدی CYP3A4 است. این آنزیم نقش اصلی را در متابولیسم و تجزیه بخش بزرگی از داروهای انسانی ایفا می نماید. در درمان بیماران مبتلا به اچ آی وی، تداخل دارویی با آنزیم های کبد یکی از چالش های همیشگی پزشکان است، چرا که بسیاری از بیماران هم زمان برای سایر بیماری ها یا عفونت های موازی داروهای دیگری مصرف می نمایند.
تصور عمومی بر این است که توسعه داروی نوتر همیشه به معنای منسوخ شدن کامل داروهای نسل قبل است (اما در واقعیت داروشناسی، هر داروی نو پروژه ای با مزایا و معایب خاص خود برای گروه های هدف فرق دارد). داروی لناکاپاویر (Lenacapavir) که با نام تجاری Yeztugo شناخته می شود، یکی دیگر از مهارنماینده های برجسته کپسید است که به شکل آمپول هر شش ماه یک بار تزریق می شود. با وجود این که لناکاپاویر به علت بازه زمانی طولانی اثرگذاری یک موفقیت بزرگ در پزشکی به شمار می رود، اما اثر معکوسی بر آنزیم CYP3A4 دارد و مصرف هم زمان آن با بعضی داروهای دیگر ممنوع یا احتیاجمند تنظیم مجدد دوز است.
داروی VH-499 به علت عدم درگیری با این مسیر متابولیکی کبد، می تواند گزینه ای بسیار مناسب برای بیمارانی باشد که از چند داروی مختلف استفاده می نمایند یا دچار بیماری های زمینه ای متعدد هستند. نتایج آزمایشگاهی نشان داده که توان مهار ویروس در این قرص نو با لناکاپاویر برابری می نماید، اما پروفایل عوارض و تداخلات آن دست پزشکان را برای تجویز هم زمان با سایر داروها بازتر می گذارد.
چرا مهار کپسید در فارماکولوژی ویروس یک نقطه عطف است؟
داروهای قدیمی اچ آی وی بیشتر روی آنزیم هایی تمرکز داشتند که ویروس پس از ورود به سلول از آن ها استفاده می کرد. اگر ویروس دچار جهش می شد، ساختار آنزیم تغییر می کرد و دارو اثر خود را از دست می داد. کپسید ویروس اما یک ساختار فیزیکی چندوجهی پیچیده است. تداخل در نحوه اتصال واحدهای پروتئینی کپسید، زنجیره تکثیر ویروس را در چند نقطه مختلف قطع می نماید.
وقتی دارویی به کپسید متصل می شود، نه تنها مانع آزاد شدن هسته ژنتیکی ویروس در سلول نو می شود، بلکه در صورت تکثیر احتمالی، ذرات ویروسی نو را هم ناقص و غیرفعال می سازد. این مکانیسم دوگانه باعث می شود که احتمال بروز مقاومت دارویی نسبت به این کلاس نو در مقایسه با داروهای تک هدفه قدیمی به شکل چشم گیری کاهش یابد.
علاوه بر این، متراکم بودن ساختار کپسید اجازه می دهد داروسازان مولکول هایی طراحی نمایند که با پایداری بالا در بدن بمانند. این ویژگی پایه و اساس ساخت داروهای طولانی اثر است که بیماران را از مصرف روزانه و دائم قرص بی احتیاج می نماید.
چالش های پنهان در توسعه داروی خوراکی در برابر تزریقی های طولانی اثر
صنعت داروسازی در سال های اخیر تمایل زیادی به سمت فرمولاسیون های تزریقی و طولانی اثر پیدا نموده است. تزریق های چندماه یک بار مشکل فراموشی مصرف قرص را حل می نمایند و از برچسب اجتماعی بیماران می کاهند. اما فرمولاسیون خوراکی با ماندگاری بالا مانند VH-499 همچنان جایگاه ویژه خود را در بازار سلامت حفظ خواهد نمود.
بعضی از بیماران به علت ترس از سوزن، عدم دسترسی آسان به کلینیک برای تزریق یا واکنش های موضعی پوستی، فرم خوراکی را ترجیح می دهند. بعلاوه در صورتی که بیماری دچار عوارض جانبی ناگهانی شود، خارج کردن داروی تزریقی که برای شش ماه در بدن آزاد می شود تقریباً ناممکن است (این روش روی کاغذ بی نقص است، هرچند در اجرای واقعی و مدیریت عوارض حاد دارویی گاهی کنترل داروی خوراکی بسیار ایمن تر است)، در حالی که داروی خوراکی را می توان بلافاصله قطع کرد.
توسعه یک قرص خوراکی که هم زمان احتیاج به دوزهای مکرر نداشته باشد و تداخل کبدی ایجاد نکند، تنوع گزینه های درمانی را برای افراد با شرایط زیستی و اجتماعی متفاوت افزایش می دهد.
آیا مقاومت دارویی در مهارنماینده های کپسید زودتر اتفاق می افتد؟
یکی از پرسش های اساسی در فارماکولوژی درمان ویروس ها این است که آیا جهش های نقطه ای در ژن ساختار کپسید می تواند اثر مولکول های نو را خنثی کند؟ آزمایش های پیش بالینی روی سویه های مختلف آزمایشگاهی و ویروس های ترکیبی نشان داده است که پروفایل مقاومت دارویی VH-499 شباهت زیادی به لناکاپاویر دارد.
اگرچه ویروس اچ آی وی به سرعت جهش می یابد، اما کپسید برای بقای ویروس یک بخش حیاتی است و تغییرات شدید در ساختار پروتئینی آن معمولاً به قیمت از دست رفتن توانایی بیماری زایی خود ویروس تمام می شود. بنابراین ویروس نمی تواند به سادگی و بدون خسارت ساختاری، نسبت به داروهای مهارنماینده کپسید مقاوم شود.
با این حال، پاسخ قطعی به این مسئله تنها در کارآزمایی های فاز سه معین خواهد شد؛ جایی که دارو روی هزاران بیمار با زمینه های ژنتیکی و سویه های ویروسی متوع در طول چند سال آزمایش می شود تا مقدار پایداری اثر آن در دنیای واقعی ارزیابی شود.
اقتصاد داروسازی و نقش شرکت های بزرگ در تجاری سازی درمان های نو
توسعه یک داروی نو در حوزه بیماری های عفونی احتیاجمند سرمایه گذاری های صدها میلیون دلاری است. داروی VH-499 به وسیله غول های داروسازی دنیا در حال توسعه است. این مسئله از یک سو سرعت انجام کارآزمایی های بالینی پیچیده را افزایش می دهد و از سوی دیگر انحصارهای قیمت گذاری را در سال های اولیه ورود دارو به بازار ایجاد می نماید.
هدف گذاری سازمان ملل متحد برای سرانجام دادن به همه گیری اچ آی وی تا سال 2030 احتیاجمند دسترسی همگانی و مقرون به صرفه قیمت به داروهای نسل نو است. داروهایی که پیچیدگی ساخت کمتری داشته باشند و تداخلات دارویی آن ها حداقل باشد، هزینه مراقبت های جانبی و پایش های مداوم پزشکی را کاهش می دهند.
اگر داروی VH-499 بتواند فاز سوم کارآزمایی های خود را با موفقیت پشت سر بگذارد، وارد چرخه فراوری انبوه خواهد شد و رقابت در بازار مهارنماینده های کپسید را داغ تر خواهد نمود که این امر در نهایت به نفع بیماران و کاهش هزینه های درمانی تمام می شود.
جمع بندی نهایی
توسعه داروی VH-499 به عنوان یک مهارنماینده پیشرفته کپسید، گام مهمی در مسیر تنوع بخشی به درمان های اچ آی وی محسوب می شود. این قرص نو با کاهش چشمگیر بار ویروسی در آزمایش های انسانی و عدم تداخل با آنزیم های مهم کبدی، پتانسیل بالایی برای یاری به بیماران مبتلا به مسائل پزشکی متعدد دارد. اگرچه ورود نهایی آن به بازار احتیاجمند طی کردن کارآزمایی های گسترده فاز سه است، اما موفقیت در فازهای اولیه نشان می دهد که هدف گیری پوسته ویروس یکی از استراتژی های راسخ فارماکولوژی مدرن در کنترل بیماری های ویروسی مزمن است.
منبع: Clinical Infectious Diseases
منبع: یک پزشک